Люди загалом слабкі на вигадування чогось зовсім нового, тому з ліні вивчають, як що зроблено в природі, щоб потім застосувати там, де треба. Найактуальнішим місцем зараз є боротьба зі старінням, яке вже реально дістало. І хвороби від нього. І зморшки. Романтики, які вірять, що у старіння є 1 причина і, відповідно, з цією причиною боротиметься 1 таблетка, давно вже розклалися на білки, жири й вуглеводи в надрах землі. На зміну їм прийшли ті, хто почав розбиратися в різноманітних механізмах старіння. Усе складно. Але не дуже.
Одна з причин старіння клітин – вкорочення теломер – кінців молекул ДНК. Оскільки довжина теломерних послідовностей виявилася зручним лічильником кількості клітинних поділів, саме за цією довжиною клітинна машинерія й відраховує кількість прожитих клітиною миттєвостей і, відповідно, ухвалює рішення про кількість миттєвостей, що залишилися. Якщо жінці стільки років, на скільки вона виглядає, то клітині стільки років, якої довжини в неї теломера. Хоча й те, на скільки виглядає жінка, можна сказати і за її теломерою. Якщо взяти двох максимально однакових від народження людей – близнюків – і дати їм пожити, як вони хочуть, 70 років, а потім порівняти, хто з них гірше виглядає (це цікаво робиться), то в найбільш пошарпаного життям і теломера виявляється найбільш пошарпаною (1).
У середньому вкорочення теломер у клітинах крові людини відбувається зі швидкістю 31–72 пари основ на рік (2, 3). Теломери вкорочуються також і в тих клітинах, які не діляться – у клітинах мозку, наприклад. Це говорить нам, що, окрім Нобелівського механізму вкорочення теломер унаслідок недореплікації (технічної особливості подвоєння лінійних молекул ДНК), існують і інші причини їх вкорочення. Недореплікація відбувається через те, що спіраль ДНК не може самокопіюватися з самого кінця – для початку копіювання ферментам потрібно відштовхнутися від затравки, яка займає певне місце з кінця та й утворюється не на самому кінці.
Головним укорочувачем теломер також вважають окисне пошкодження. Оскільки теломера ще й найкрихкіша частина ДНК через особливості послідовності, вона легко рветься й ушкоджується. До таких її поломок призводить окисний стрес – один із вершників Апокаліпсиса біогеронтології. Ніхто їх до кінця не розуміє, але там, де вони – чекай старіння.
Не вдаючись у деталі, можна вважати доречним спрощенням те, що нездоровий спосіб життя призводить до різного роду прихованого запалення в тканинах (Inflamm-aging – другий вершник) і окисного стресу. Наприклад, куріння, неправильне харчування (скажімо, високий рівень холестерину, підвищене споживання алкоголю) або ожиріння можуть призводити до вкорочення теломер за допомогою лише цих двох вершників (4).
Крім того, прискорене вкорочення теломер у клітинах тіла може бути повʼязане з цілком нетілесними чинниками – психологічним стресом, наприклад (5, 6). У тих, у кого обʼєктивно більше приводів для стресу (доглядальники хворих дітей), теломери також коротші (7).
Депресія (major depressive disorder (MDD)) узагалі стала гарною моделлю для вивчення передчасного старіння (8, 9). За депресію люди іноді платять умовними 10 роками свого біологічного віку (10).
Існують здорові звички, які уповільнюють вкорочення теломер і можуть допомагати боротися зі старінням навіть на такому глибокому рівні. І потенційно можуть позитивно впливати на тривалість і якість життя. Це, наприклад, звичка їсти їжу, багату на омега-3 жирні кислоти (11), а також вести фізично активний спосіб життя (12–14). Є й інші подовжувачі з області ЗОЖ.
Потрібно памʼятати, що все це, звісно ж, накладається на генетично визначену ще від народження довжину теломер (15, 16), яка, як і гени, успадковується і по батьківській, і по материнській лінії (17). І вік батьків на момент зачаття, і події нашого внутрішньоутробного розвитку роблять свій внесок у те, скільки сил у наших клітин буде на життя в момент народження.
Ми знаємо, що, уповільнивши лише один шлях розвитку старіння – вкорочення теломер, ми отримуємо результат у вигляді поліпшення одразу кількох функцій організму й зниження ризику одразу кількох вікових патологій (18, 19). Те, що довжина теломер у довгожителів більша, а у хворих менша, і те, що існують механізми впливу на цю саму довжину, робить теломерну біологію надзвичайно гарячою сферою досліджень. А підігріває цей котелок, як завжди, людське бажання мати саме таблетку – у цьому випадку від старості. У цьому світі й так забагато фізкультури, усвідомленості та щастя – не вистачає лише таблеток. А якщо трохи серйозніше, то продовження життя – мета гідна, і тут усі засоби добрі. Ці засоби в мозку мають вибудовуватися в певній ієрархії та послідовності. Але зараз не про це. Хочете таблеток – таке теж є.
Достатньою, але не надто високою активністю володіють відомі препарати з трави Astragalus membranaceus. Вони, судячи з усього, призводять до невеликого збільшення довжини теломер у мишей (20), риб (21) і людини (22). Хоча на саму тривалість життя ссавців він сильно не впливає (20), але за деяких патологій старості ніби допомагає. Також відзначалися певні зміни в тривалості здорового життя, поліпшення толерантності до глюкози, зниження остеопорозу й підвищення товщини шкіри. Збільшення довжини теломер можливе тому, що препарат діє на фермент теломеразу – білково-нуклеїнову машинку, придуману природою для роботи в обраних клітинах (стовбурових і статевих) або у вибіркові періоди (до народження й трохи після). В інших клітинах і періодах життя теломераза не працює, аби не порушити стрункість роботи біологічного годинника, що відраховує роки, які нам залишилися.
Статеві гормони також здатні активувати фермент теломеразу на рівні транскрипції (23, 24). Це найстартовіший рівень активності гена, і саме з цим рівнем у теломерази особливих проблем немає, але на моделі апластичної анемії показано, що саме через таку регуляцію теломерази може працювати андрогенна терапія (24). Є й потенційні ризики у всіх активаторів теломерази. Навіть та ж трава астрагал активує теломеразу через шляхи, які водночас призводять до активації онкогена c-Myc (26), що може обернутися передраком. Але це лише в теорії. Рідкісні витяжки з травичок викликають рак.
Усі проблеми з побічними, нецільовими діями хімії можуть бути усунені при прямому введенні додаткових копій гена теломерази або хоча б її РНК. Це генна терапія. Такі підходи показують і подовження теломер, і продовження життя, і затримку вікових патологій, і відсутність «побочок» у вигляді раку (27). Для тих, хто поки не готовий міняти свою священну нитку, вигадують способи вводити лише РНК – продукт роботи гена, який живе недовго й, виконавши свою функцію, деградує природним шляхом (28). Такий підхід працює в потрібному нам напрямку, але доставка таких молекул поки що лише розробляється.
З огляду на те, що старіння провокується, принаймні частково, вкороченням теломер, генна терапія може бути використана і для профілактики багатьох захворювань, повʼязаних із віком. Наприклад, більшість серцево-судинних захворювань асоційовані з короткими теломерами, і подовження останніх може стати гарною профілактикою перших (29). Загалом підходів із таблетками, що уповільнюють старіння, дуже багато – ми їх детально описуємо у своїй статті (25).
Отже, в сухому залишку маємо:

1. ЗОЖ (без нього все інше не працює) – це контрольно-пропускний пункт у царство довголіття.
2. БАДи (типу циклоастрагенолу, хоча інші споріднені компоненти астрагалу, вочевидь, теж працюють подібним чином) – по-перше, вони заспокоюють самим фактом свого існування, по-друге, частина з них справді працює на користь деяких показників, повʼязаних із молодістю.
3. Дуже ефективна, але поки що така, що доопрацьовується, генна терапія. Допомогти доопрацювати її може кожен, змінивши своє ставлення до генної інженерії та ГМО на різко позитивне. Це створить сприятливий соціальний клімат для роботи вчених.

Джерела:

1. Christensen K, Thinggaard M, McGue M, et al. : Perceived age as clinically useful biomarker of ageing: cohort study. BMJ. 2009;339:b5262.
2. Slagboom PE, Droog S, Boomsma DI.: Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. Am J Hum Genet. 1994;55(5):876–82.
3. Canela A, Klatt P, Blasco MA.: Telomere length analysis. Methods Mol Biol. 2007;371:45–72.
4. Valdes AM, Andrew T, Gardner JP, et al. : Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet. 2005;366(9486):662–4.
5. Wolkowitz OM, Mellon SH, Epel ES, et al. : Leukocyte telomere length in major depression: correlations with chronicity, inflammation and oxidative stress--preliminary findings. PLoS One. 2011;6(3):e17837.
6. Karabatsiakis A, Kolassa IT, Kolassa S, et al. : Telomere shortening in leukocyte subpopulations in depression. BMC Psychiatry. 2014;14:192.
7. O'Donovan A, Epel E, Lin J, et al. : Childhood trauma associated with short leukocyte telomere length in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2011;70(5):465–71.
8. Lin J, Epel E, Blackburn E.: Telomeres and lifestyle factors: roles in cellular aging. Mutat Res. 2012;730(1–2):85–9.
9. Lindqvist D, Epel ES, Mellon SH, et al. : Psychiatric disorders and leukocyte telomere length: Underlying mechanisms linking mental illness with cellular aging. Neurosci Biobehav Rev. 2015;55:333–64.
10. Simon NM, Smoller JW, McNamara KL, et al. : Telomere shortening and mood disorders: preliminary support for a chronic stress model of accelerated aging. Biol Psychiatry. 2006;60(5):432–5.
11. Farzaneh-Far R, Lin J, Epel ES, et al. : Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease. JAMA. 2010;303(3):250–7.
12. Werner C, Fürster T, Widmann T, et al. : Physical exercise prevents cellular senescence in circulating leukocytes and in the vessel wall. Circulation. 2009;120(24):2438–47.
13. Song Z, von Figura G, Liu Y, et al. : Lifestyle impacts on the aging-associated expression of biomarkers of DNA damage and telomere dysfunction in human blood. Aging Cell. 2010;9(4):607–15.
14. Soares-Miranda L, Imamura F, Siscovick D, et al. : Physical Activity, Physical Fitness, and Leukocyte Telomere Length: The Cardiovascular Health Study. Med Sci Sports Exerc. 2015;47(12):2525–34.
15. Slagboom PE, Droog S, Boomsma DI.: Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. Am J Hum Genet. 1994;55(5):876–82.
16. Broer L, Codd V, Nyholt DR, et al. : Meta-analysis of telomere length in 19 713 subjects reveals high heritability, stronger maternal inheritance and a paternal age effect. Eur J Hum Genet. 2013;21(10):1163–8.
17. Eisenberg DT.: Inconsistent inheritance of telomere length (TL): is offspring TL more strongly correlated with maternal or paternal TL? Eur J Hum Genet. 2014;22(1):8–9.
18. Tomás-Loba A, Flores I, Fernández-Marcos PJ, et al. : Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. Cell. 2008;135(4):609–22.
19. Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. : Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704.
20. Bernardes de Jesus B, Schneeberger K, Vera E, et al. : The telomerase activator TA-65 elongates short telomeres and increases health span of adult/old mice without increasing cancer incidence. Aging Cell. 2011;10(4):604–21.
21. Reichert S, Bize P, Arrivé M, et al. : Experimental increase in telomere length leads to faster feather regeneration. Exp Gerontol. 2014;52:36–8.
22. Harley CB, Liu W, Blasco M, et al. : A natural product telomerase activator as part of a health maintenance program. Rejuvenation Res. 2011;14(1):45–56.
23. Kyo S, Takakura M, Kanaya T, et al. : Estrogen activates telomerase. Cancer Res. 1999;59(23):5917–21.
24. Bär C, Huber N, Beier F, et al. : Therapeutic effect of androgen therapy in a mouse model of aplastic anemia produced by short telomeres. Haematologica. 2015;100(10):1267–74.
25. Vaiserman AM, Lushchak OV, Koliada AK. Anti-aging pharmacology: Promises and pitfalls. Ageing Res Rev. 2016 Nov;31:9-35.
26. Molgora B, Bateman R, Sweeney G, et al. : Functional assessment of pharmacological telomerase activators in human T cells. Cells. 2013;2(1):57–66.
27. Bernardes de Jesus B, Vera E, Schneeberger K, et al. : Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012;4(8):691–704.
28. Ramunas J, Yakubov E, Brady JJ, et al. : Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells. FASEB J. 2015;29(5):1930–9.
29. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. : Leucocyte telomere length and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2014;349:g4227.